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LES NOUVEAUX TRAITEMENTS DU MELANOME METASTATIQUE : THERAPIES CIBLEES ET IMMUNOTHERAPIES MISE AU POINT DU DERMATOLOGUE

 

Les Thérapies Ciblées des cancers qu’est-ce que c‘est ?

Depuis les années 2000, des progrès majeurs dans la compréhension de la biologie de la cellule cancéreuse ont permis la mise au point de nouveaux traitements, qui agissent sur les anomalies moléculaires impliquées dans le processus de formation et de progression d’un cancer.

Dans les cellules normales constituant nos différents organes, des récepteurs situés à leur surface peuvent être activés, entraînant une cascade d’évènements à l’intérieur de la cellule, conduisant à la multiplication ou la mort de la cellule.

Dans les cellules cancéreuses, des anomalies moléculaires des gènes, responsables de cette cascade de signaux intra-cellulaires, aboutissent à une multiplication excessive des cellules. Après identification de la mutation génétique responsable de cette prolifération des cellules cancéreuses, on peut l’inhiber par une thérapie dite ciblée. C’est donc un traitement qui bloque cette mutation génétique activatrice et ainsi la prolifération des cellules cancéreuses. Il en existe actuellement pour le traitement de cancers du poumon, sein, colon, rein… mais aussi du mélanome métastatique.

Comment ça fonctionne ?

Concrètement pour le malade, un fragment de tumeur est prélevé chirurgicalement pour décider du traitement ou a déjà été analysé lors d’une intervention antérieure (par exemple : ablation du mélanome primitif sur la peau, curage ganglionnaire, ablation d’une métastase sur la peau,…). Un laboratoire spécialisé en génétique moléculaire des cancers recherche au sein des cellules de la tumeur cancéreuse des mutations de gènes : par exemple, mutation du gène BRAF retrouvée dans 50% des mélanomes mais aussi dans certains cancers du poumon, mutation de cKIT dans certains mélanomes des muqueuses, des pieds ou mains, mutation de HER2 dans 1/3 des cancers du sein, mutation de EGFR dans des cancers du poumon,…

Ces thérapies ciblées agissent surtout sur les cellules cancéreuses, mais pas seulement car leur cible, la mutation génétique, est aussi présente sur certaines cellules normales. Ainsi, des effets indésirables, parfois graves, peuvent survenir par atteinte de cellules du sang, des poumons, du cœur et des vaisseaux, des glandes endocriniennes (comme la thyroïde) et souvent de la peau. Il peut s’agir d’éruptions cutanées « allergiques », d’acné, d’anomalies des ongles ou des cheveux, de sécheresse, irritation et rugosité importante de la peau, avec excès de corne et crevasses sur les pieds et les mains et parfois aussi de cancers de la peau. Cela implique une surveillance dermatologique et des soins cosmétologiques et pédicures préventifs.

 

Les autres traitements : les nouvelles immunothérapies anti-cancéreuses qu’est ce que c’est ?

Comment ça fonctionne ?

L’immunothérapie n’agit pas sur les cellules cancéreuses mais sur les cellules immunitaires, responsables de la défense de l’organisme, dont le fonctionnement peut être perturbé par ces mêmes cellules cancéreuses. Il s’agit d’un type de globules blancs, les lymphocytes T, chargés d’attaquer et de détruire les cellules cancéreuses. Mais ces lymphocytes possèdent à leur surface, des récepteurs comme CTLA4 ou PD1, susceptibles de bloquer leur rôle de « tueur de cancer ». Ainsi quand le récepteur PDL1 de la cellule cancéreuse se lie au récepteur PD1 du lymphocyte venu détruire la tumeur, le lymphocyte est « paralysé » et la tumeur cancéreuse se développe.

Des anticorps monoclonaux capables de bloquer ces récepteurs inhibiteurs ont été mis au point par l’industrie pharmaceutique. Leur administration permet de « réveiller » les lymphocytes «paralysés », en libérant leur action « tueuse de cancer » : il s’agit d’anticorps anti-CTLA4 (ou ipilimumab) et anti-PD1 (nivolumab et pembrolizumab).

Ces traitements entraînent des effets secondaires dits « auto-immuns », dus à une hyperactivité des défenses immunitaires vis-à-vis d’organes sains : les glandes hormonales (thyroïde, hypophyse, surrénale), les intestins, les poumons, le foie ou les reins. Cela se traduit par des déficits en hormones ou des inflammations de ces organes.

 

Quel est le traitement actuel du mélanome métastatique

Ces nouveaux traitements, comme les chimiothérapies traditionnelles (dacarbazine ou fotémustine), s’adressent aux stades avancés de la maladie, quand la chirurgie ne peut plus agir car des métastases de mélanome se sont développer dans un ou plusieurs organes.

Comment choisit on le traitement ?

Selon la présence (BRAF muté) ou l’absence (BRAF non muté = BRAF sauvage) de la mutation du gène BRAF dans les cellules de mélanome du patient, la stratégie thérapeutique est différente.

1/ Les thérapies ciblées par inhibiteur de BRAF ou anti-BRAF (Vémurafénib ou Zelboraf, Dabrafénib ou Tafinlar) ne peuvent être prescrites qu’aux patients dont les cellules de mélanome possèdent la mutation BRAF (environ 50% des cas).

Elles permettent d’obtenir une diminution, voire une disparition, des métastases dans environ 50% des cas, ce qui est bien supérieur à ce que les chimiothérapies traditionnelles permettaient (15 à 20% de réponses). Mais les rechutes sont très fréquentes et surviennent le plus souvent après 7 à 8 mois de traitement.

Il s’agit de comprimés, pris matin et soir tous les jours à domicile.

 Les effets secondaires sont parfois pénibles : fatigue ; éruptions cutanées, allergie solaire (nécessitant l’application systématique d’écran solaire 50+), chute ou modification de la texture des cheveux, sécheresse de la peau, démangeaisons et apparition de nouvelles tumeurs cutanées de petite taille, bénignes ou malignes (carcinomes spinocellulaires) ; douleurs articulaires et musculaires ; troubles digestifs. Le dabrafénib entraîne moins d’allergie solaire mais fréquemment de la fièvre. Un traitement par anti-BRAF impose aussi une surveillance cardiaque et hépatique.

2/ Pour renforcer l’action des thérapies ciblées par anti-BRAF, on associe à présent systématiquement une autre thérapie ciblée, un inhibiteur de MEK ou anti-MEK (Cobimétinib ou Cotellic, Tramétinib ou Mekinist), qui agit plus en aval que l’anti-BRAF pour bloquer la prolifération des cellules cancéreuses. Il s’agit également de comprimés pris tous les jours à domicile.

La combinaison des traitements anti-BRAF + anti-MEK permet d’augmenter l’efficacité du traitement, avec 68% de réponses complètes ou partielles, une médiane de survie de 24 mois et environ 30% des patients survivants à 3 ans. Le résultat se maintient en moyenne deux fois plus longtemps (11 à 12 mois) qu’avec un anti-BRAF utilisé seul (7 à 8 mois).

L’association anti-BRAF + anti-MEK permet aussi de réduire les effets indésirables, avec surtout beaucoup moins de cancers de la peau. Elle peut entraîner fatigue et fièvre, nausées, diarrhée, douleurs articulaires et des inflammations de la rétine le plus souvent sans gêne, ni séquelle.

3/ L’immunothérapie par anti-CTLA4 ou Ipilimumab (Yervoy) n’est efficace que chez 20% des patients environ, mais les réponses sont souvent de longue durée, avec des rechutes plus tardives et moins fréquentes qu’avec les thérapies ciblées.

Il est prescrit chez les patients « BRAF non mutés » et est administré sous forme de 4 perfusions à 3 semaines d’intervalle.

Les effets secondaires, auto-immuns, peuvent être lourds à supporter mais ils sont à présents bien connus et le plus souvent dépistés précocément et contrôlés par un traitement immuno-suppresseur, comme les corticoïdes.

4/ L’immunothérapie par anticorps antiPD-1 (pembrolizumab ou Keytruda, nivolumab ou Opdivo) a une efficacité chez un plus grand nombre de patients (33 à 43% de réponses) et entrainent, plus souvent que l’ipilimumab, des rémissions prolongées : 70 % de survivants à un an et 50% à 2 ans.

Les anti-PD1 ont aussi l’avantage d’avoir une moindre toxicité, avec des effets secondaires moins pénibles et moins graves qu’avec l’ipilimumab, permettant le plus souvent une vie normale. Il s’agit premier plan, de fatigue puis de la possibilité de diarrhées, nausées, éruptions ou dépigmentations de la peau ou d’anomalies biologiques rénales ou hépatiques.

Les anti-PD1 sont actuellement disponibles en première ligne pour les patients « BRAF non mutés » ou en seconde ligne après échec de l’Ipilimumab ou de l’association anti-BRAF + anti-MEK.

Le pembrolizumab est administré en perfusion intra-veineuse toutes les 3 semaines en hôpital de Jour et le nivolumab toutes les 2 semaines.

5/ Les associations d’immunothérapie sont testées exclusivement dans le cadre d’essais thérapeutiques.

Lors du dernier congrès mondial de cancérologie ASC, ont été présentés les excellents résultats de l’association anti-CTLA4 (ipilimumab) et anti-PD1 (nivolumab) : 52 à 61% réponses mais une toxicité majorée.

Des essais thérapeutiques visent aussi à évaluer l’intérêt de ces mêmes traitements, immunothérapie ou thérapie ciblée, en prévention d’une rechute après traitement chirurgical de métastases ganglionnaires de mélanome.

 

Voir aussi

Carcinomes basocellulaires

Le carcinome épidermoïde

Mélanome Nodulaire

Mélanome de Dubreuilh

Le mélanome SSM

Le dermatologue et  les traitements du mélanome

Cancer de la peau : le dermatologue est là pour dépister et soigner

Mélanome : LE DERMATOLOGUE AU PREMIER PLAN POUR LA PRISE EN CHARGE.

 

Cet article vous a été proposé, rédigé et validé par un membre du SNDV, médecin dermatologue.
Dernière date de mise à jour : 21/06/2016
Les auteurs des contenus du site reconnaissent ne pas avoir de liens d'intérêt avec les traitements proposés et les sujets traités.

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